Очерки фундаментальной онкологии

22 октября 2024 22:14

Короткая заметка о H3K27me3 - что это такое и какое значение имеет для опухолей ЦНС
#neuro

Погружаясь в изучение глиом и нейроонкологии в целом, многие из вас могли встретиться с самыми разными и страшными, меганепонятными аббревиатурами. Например, H3K27me3. На первый взгляд, кажется, что это залупа конская, не заслуживающая нашего внимания и имеющее значение лишь для задротов молекулярной онкологии. Но, это только на первый взгляд.

Пройдя по ссылке, вы узнаете, что такое H3K27me3, узнаете чуть больше об эпигенетической регуляции генов в эмбриогенезе и в глиомах, а также узнаете, что может дать оценка статуса H3K27 в лечебно - диагностическом процессе при встрече с глиомами.

https://telegra.ph/Korotkaya-zametka-o-H3K27me3---chto-ehto-takoe-i-kakoe-znachenie-imeet-dlya-opuholej-CNS-10-22

Очерки фундаментальной онкологии

19 октября 2024 15:06

Немного размышлений о современных тенденциях в онкологии на примере рака предстательной железы
#prostate

Существует одна крайне занятная тенденция, которую можно проследить в онкологии, а именно на рубеже ее развития за минувшие лет тридцать - сорок: стремление к индивидуализированному лечению, максимально опирающееся на биологию конкретного случая ЗНО. Такой подход в лечении немыслим без понимания гетерогенности конкретной нозологии, без понимания того, как отдельные случаи опухоли одного органа у разных пациентов могут различаться по своему молекулярному портрету. Поэтому пока мы опираемся исключительно на данные исследований и результаты, полученные на весьма гетерогенной группе пациентов. И гадаем, “почему же, чорт возьми, одни выигрывают от лечения больше, чем другие”.

Не всегда изыскания и находки на пути постижения биологии рака и его гетерогенности приводят к терапевтически значимому результату. Однако, следить за этим все равно любопытно. По ссылке ниже - короткая заметка о гетерогенности рака предстательной железы и моя попытка вернуться к рабочему режиму, несмотря на все обстоятельства, которые отнимают силы и желание что - то делать.

https://telegra.ph/Nemnogo-razmyshlenij-o-sovremennyh-tendenciyah-v-onkologii-na-primere-raka-predstatelnoj-zhelezy-10-19

Очерки фундаментальной онкологии

16 октября 2024 20:40

#offtop

Попытки моего возвращения в рабочее состояние и к рутинному рабочему темпу после отпуска пока что выглядят примерно так.

Очерки фундаментальной онкологии

04 октября 2024 19:36

#offtop #кринжсаунд

Я тут вдохновился и преисполнился видом вечерней Каппадокии. На этот раз без текилы, ибо даже пиво тут непростительно дорогое. Настолько, что из принципа хочется перейти на зож. Травимся чаем и рефлексируем.

Сижу, размышляю об обозримом будущем и ловлю себя на мысли, что не имею даже приблизительного понятия, что там будет дальше (в силу ряда обстоятельств).

Но, последние пару лет показывают, что и в условиях тотальной неопределенности, постоянно меняющихся переменных можно неплохо функционировать и полноценно жить - главное не поддаваться панике, не принимать поспешных решений и двигаться заранее заданному вектору. Тогда неопределенность будет делать жизнь даже немного интереснее.

В обозримом будущем хочу добраться до реализации пару интересных проектов. Одни реализуются очень скоро и по поводу них будут анонсы уже через пару недель; другие же представляют собой работу в очень долгую перспективу. Но точно порадуют читателя «Очерков», особенно тех,что любят читать полотна текста на онкологическую тематику. Если у меня хватит выдержки довести задуманное до конца,конечно же.

Впрочем, повырендривались, попустословили и хватит. Делюсь с вами очередной записью из рубрики #кринжсаунд - очередная запись-претендент на звание «Самой удачной записи,сделанной Чижом из того,что было под рукой». Особого посыла она не несет, просто классно звучит. (Хотя, иногда я переоцениваю результаты своих стараний)

P.s. кто не был в Каппадокии - обязательно посетите по возможности. Лучше с ночевкой.
Кто был - вы красавчики.

Мысленно обнял, через пару недель мы продолжим погружение в онкологические дебри.

Очерки фундаментальной онкологии

23 сентября 2024 20:27

#offtop

Я обещал себе,что в течение месяца не будет постов по онкологической тематике-но ничего не говорил про оффтоп. То ли вторая порция текилы, то ли посветлевшая голова от отпуска, но то и дело рождаются интересные мысли (интересные мне, по крайней мере). Чего б ими не поделиться.

Первая порция навеяна весьма интересным - я бы даже ляпнул «по своему кинематографичным» развитием сюжета и поворота судьбы небезызвестных вам Linkin park.
Как и многие из вас, я был чрезвычайно потрясен смертью Беннингтона. Это невосполнимая утрата.
Однако, ребята из группы приняли решение двигаться дальше, уже в другом составе. Об этом,думаю, тоже многие в курсе.

Можно долго размышлять, насколько удачным было решение,принятое Шинодой относительно того, чтобы двинуться дальше в путь вместе с Эмили Армстронг. Можно долго размышлять, насколько она там «вытягивает или не вытягивает партии старины Чеза», насколько правильным было сохранить прежнее название…но слушая Heavy is the crown раз в десятый, я ловлю вайб «Метеоры» и восклицаю про себя: в очко все эти умные и высокопарные рассуждения, главное - меня это цепляет,остальное не важно

У меня же вся эта история - от гибели Честера до нового материала от ребят- вызывает следующие мысли:

— когда дело касается творчества - будь это музыка, книга, блог или что то еще- по сути, важным является только один момент: цепляет ли тебя, трогает ли за живое - или нет
«Какой там диапазон вокалиста/какие мощные речевые обороты у автора/насколько удачно выбран на гамма/ой, а раньше было иначе, раньше было лучше»- да не похер ли, если тебя трогает или не трогает то, что тебе посчастливилось увидеть/услышать/прочитать

— жизнь не обязана течь строго нашим ожиданиям. Она наполнена разным дерьмом, иногда бывает очень больно и грустно;бывает, она преподносит прям отменные сюрпризы-но у меня сложилось впечатление, что она никогда не соответствует строго нашим ожиданиям. Либо все идет не по плану, либо по плану- но сбывшийся план тебя и не радует так сильно, как ты ожидал.

Иногда хочется просто наблюдать за течением жизни. Попутно пытаясь влиять на то, что ты можешь и отказаться от идеи о возможности контролировать абсолютно все в этой жизни

— чтобы не происходило, жизнь должна продолжаться. И ребята всеми своими действиями это демонстрируют. Не отказываясь при этом от своего бэкграунда, а принимая его; живут с болью от утраты - но просто двигаются дальше. Этому точно стоит у них поучиться и порадоваться за них. Вне зависимости от того, цепляет ли вас Эмили или нет.

На этом все. Всех мысленно обнял и пошел за еще одной порцией текилы

Очерки фундаментальной онкологии

16 сентября 2024 20:01

#offtop #кринжсаунд

Конгресс ESMO закончился. А знаете, что еще закончилось? Правильно - период моей какой бы то ни было активности. Всем коллегам, кто продолжает работать/трудиться - соболезную. Настолько соболезную, что уже, в муках совести от того, что бездельничаю, как чорт, скоро вернусь к вам - где - то чем через месяц.

Если серьезно, то сейчас, как никогда раньше, мне требуется пауза, чтобы понять, куда вообще двигаться дальше и в каком направлении расти. Пауза, чтобы набраться идей и энтузиазма продолжать работу над каналом (вернее, каналами) и над своими знаниями. Бывают моменты, когда для того, чтобы двинуться дальше, нужно на время остановиться.

Напоследок делюсь с вами очередным аудиофайлом (назовем эту рубрику - #кринжсаунд), записанным мною в одну из бессонных ночей. Уж не помню, что за умонастроение тогда у меня было, но получилось славно. Мне кажется, это лучшее из того, что я когда - либо записывал.
И если это понравилось мне самому, сам процесс записи уже имел смысл.

Собственно, принцип - если тебе заходит то, что ты создаешь/делаешь, значит это уже имеет смысл и достойно реализации - исходно лег в работу над каналом. Думаю, буду придерживаться его и дальше, когда вернусь.

Пожелание перед моей паузой оч простое и банальное: желаю и вам найти в себе силы для новых шагов и созданию чего - то, что будет вас радовать и наполнять жизнь смыслом.

Еще увидимся!

Очерки фундаментальной онкологии

15 сентября 2024 17:40

Что там доложили на вашем ESMO, часть 5: первые комментарии по KEYNOTE 522
#triple #breast #news #ESMO

Одним из наиболее ожидаемых апдейтов стали данные по общей выживаемости в KEYNOTE 522, Как я и надеялся, при 5 - летнем наблюдении, все таки, прослеживаются различия по общей выживаемости: 86,6% против 81,7% в пользу эскалации режима. Особенно выраженным бенефит был в группе PD - L1 - позитивных пациентов - там ситуацию, при всей негативности трижды негативного рака, можно назвать вполне себе позитивной.

Но, традиционно попытки эскалации лечения неметастатических пациентов и пациенток вызывают дискуссии - мы это с интересом наблюдали в ходе холиваров относительно роли карбоплатина при ТНРМЖ, и KEYNOTE 522 исключением не стал.
Я бы выделил позитивные моменты, а также вопросы, которые могут несколько скомпрометировать результаты. Я бы взглянул на это с нескольких сторон:

Если рассуждать как человек, который регулярно лечит людей с триплом: трижды негативный рак - на мой взгляд, одно из самых суровых заболеваний; если нам посчастливилось столкнуться именно с неметастатическим течением заболевания, лечить пациенток (особенно если они сохранные), на мой взгляд, следует максимально интенсивно (я бы даже сказал "жестко). Применяя те варианты лечения, которые могут снизить риск рецидива и смерти.

Дозоуплотненный АС дает чуть больше пользы, чем трехнедельный? Дайте каждой ГКСФ и давайте капать всех каждые 2 недели.
Нужен карбоплатин, чтобы добиться большего шанса на pCR и улучшить выживаемость? Берегите свой костный мозг - я приду к вам с карбоплатином.
Пембролизумаб способен увеличить шансы остаться в живых через пять лет? Что ж, давайте добавим еще и его.
Без шуток, если окажется, что нужно добавить что - то еще (ну,кроме трансплантации костного мозга и дендритных вакцин), я готов.
Потому как я без понятия, чем помочь пациенткам с прогрессирующим метастатическим триплом после лечения антрациклинами и таксанами с платиной.

Меня, к слову совсем не испугала частота иммуно-опосредованных нежелательных явлений. Особенно в виду того, что основной пул этих осложнений представлен гипотиреозом 1 - 2 ст (поставьте в один ряд трипл и гипотиреоз - ну правда, несопоставимые вещи, имхо).

Бенефит не во всех группах одинаковый. "—Посмотрите на подгрупповой анализ! Пациентки с Т3-Т4 опухолями не получали бенефита от добавления пембролизумаба".

Искать подгруппы пациентов, получающих от лечения наибольшую пользу - это правильный путь и я сам обожаю залипать в подгрупповые анализы. Но тут важно помнить о том, что подгрупповые анализы и его результаты - это больше про формирование новых гипотез для будущих исследований. Дробя когорты на подгруппы мы уменьшаем стат.мощность и увеличиваем риск найти различия там, где их на самом деле нет (и наоборот). На эту тему отлично высказались недавно в ebm_base.

Если рассуждать здраво и прикидывать, что вообще могло повлиять на результаты общей выживаемости?

— Чем лечили после прогрессирования? Насколько я понял, кроссовера тут не наблюдалось, и 14% пациентов в группе контроля, столкнувшиеся с диссименацией опухолевого процесса, пембролизумаб так, видимо, и не получили. Сколько из них было пациенток с CPS 10 (критерий для того, чтобы подумать о реализации стратегии из KEYNOTE 355?).
Cильно это повлияло на результаты? Тут только гадать до получения доп.информации

— Пациентки в группе контроля, достигшие pCR, жили также хорошо, как и пациентки, достигшие pCR в группе пембролизумаба. Тут базару ноль.

— Не увидел инфы, сколько было BRCA - мутантов и был ли потом олапариб. А капецитабин? Влияние последующих линий лечения - вопрос не академичный, учитывая, что при non - pCR выживаемость пациенток нумерически различалась (хотя, различия не достигли статистической значимости - так что тоже хз, насколько это все важно)

Что в сумме: я за обсуждение эскалации предоперационной терапии в рутинном режиме. Как минимум, за обсуждение с пациенткой всех за и против.
Допускаю, что в последующем, при появлении новых данных и поданализов мое мнение может скорректироваться - но пока мысли такие

Очерки фундаментальной онкологии

14 сентября 2024 12:18

Что там на вашем ESMO2024, часть 3: важные хайлайты по раку молочной железы
#ESMO #news #triple #breast

Ну как может онкоконгресс обойтись без шквала апдейтов и новостей по раку молочной железы? Конечно не может. Их в этот раз тоже чрезвычайно много, поэтому я постарался собрать в один пост то, что показалось наиболее интересным. Пока что тезисно, чуть более подробно - смотрите у коллег

— Помните, мы с вами как - то говорили о нюансах адъювантной гормонотерапии при HER2+ HR+ РМЖ? Вселенная словно подслушала наше обсуждение и выкатила нам результаты поданализа HERA trial (того самого, что проложил дорогу адъювантному трастузумабу в гайдлайны в 2005 году) - поданализа исходов у HR+HER2+ когорты, которые получали либо не получали овариальную супрессию.
10 лет фулапа, данные следующие: овариальная супрессия лучше, чем ее отсутствие (10 летняя выживаемость без рецидива - 70 против 59%); комбо ингибиторы ароматазы + ОВС лучше, чем тамоксифен + ОВС (ВБР - 78% против 65%). Слайд взят у Анастасии

Примечание: было бы любопытно глянуть поданализ в зависимости от того, был ли неоадъювант и был ли достигнут pCR, а также есть ли разница, если пациентки получают TDM-1 вместе с ГТ. Но, кажется я дохрена хочу и эти данные меня более, чем устраивают в отношении выбора ГТ у пациенток с HER2 - позитивным заболеванием

— Продемонстрированы данные (ретроспективные, все как я люблю), позволяющие (в очередной ли раз) говорить о более неблагоприятном течении HR+ рака молочной железы у молодых пациенток.
А также данные, свидетельствующие о более низкой приверженности к непрерывному приему препаратов в рамках адъювантной гормонотерапии...

Можно ли назвать более низкий комплаенс как причину более неблагоприятного течения? Эти данные немного противоречат результатам POSITIVE trial, где показана безопасность прерывания приема тамоксифена у отдельных пациенток, пожелавших забеременеть и родить ребенка (в рамках этого жизненного плана прием тамоксифена - плохая идея).
Объяснение кроется в биологии рака молочной железы - есть весьма внушительный массив данных, свидетельствующий о более агрессивной биологии РМЖ у молодых пациенток.

Очерки фундаментальной онкологии

13 сентября 2024 17:54

#offtop

А вообще, я не планировал особо освещать новости c ESMO - но увидел упоминание себя у Никиты - и подумал " ну штош...".😀😃 Мое скромное стремление к освещению новостей связано с тем, что большинство "новинок", доложенных на конгрессе, в ближайшее время так и не дойдет до главного человека в процессе противоопухолевого лечения - пациента.

Многие коллеги меня поймут - часто мы сталкиваемся с невозможностью дать не то, что инновационные препараты или "схемы с последнего конгресса" - а даже привычные химиопрепараты, "старые" чек-поинт ингибиторы (оригиналы или дженерики - уже по#ер, честно говоря), тирозинкиназные ингибиторы

Иногда их бывает просто не предоставить в силу разных причин: не то прикрепление/район прописки у пациента; есть препараты - но расходы не покрываются существующими способами оплаты по КСГ; нет препаратов - и не будет (причем повсеместно). Ну и ряд других причин, трудно укладывающихся в голове, если с вами все в порядке и вы ставите человека, а не бумаги на первое место в лечебном процессе.

Невозможность реализовать те варианты лечения, которые ты находишь правильным, стало для меня весьма серьезным разочарованием за первые годы работы онкологом. Оно особенно обостряется, когда слышишь от ряда высокостоящих людей тейки "чем препарат эффективнее, тем здравоохранению будет сложнее его предоставить в силу затрат бюджета, поэтому вон из ЖНВЛП" (кто понял - тот понял). И особенно обостряется, когда ты, понимая где и у кого можно достать нужный пациенту препарат, направляешь пациента, договорившись с коллегами...но сталкиваешься с логичной (с точки зрения финансирования здравоохранения и маршрутизации), но бесчеловечной бюрократией, мешающей помочь пациенту.

В контексте этой бюрократии иной раз думаешь " а надо ли вообще копаться в этих ваших ландшафтах, конъюгатах, мумабах..." Правда, через пару секунд я даю себе ментального леща и пытаюсь собраться - потому как таким настроением, соплями, гореванием о несправедливости этого мира пациенту не поможешь.

Более того, в тяжелые моменты вспоминается, что есть много людей - онкологов и не только - с которыми смотришь в одном направлении. Коллеги в других учреждениях и с родного отделения; с ВШО и онко кейса; авторы других телеграм - каналов, которые также,если не сильнее, погружены в онкологическую движуху и регулярно делятся с вами новостями/размышлениями и материалами...перечислять всех не буду, но если бы не все они - десятки людей, которым не все равно, что будет с их пациентом завтра, я бы разочаровался в происходящем вокруг достаточно быстро.

Автор, как понятно по тексту, немного выгорел от работы. Вернее, от контекста парамедицины, в котором приходится пытаться помочь людям, столкнувшихся с бедой в виде злокачественных новообразований.

Но, автор пока не потерял интереса к онкологии, не потерял желание помогать нуждающимся. И даже к сигнальным каскадам, терапевтическим ландшафтом и новостям интерес почти такой же, как два года назад. Просто немного за#бался,, чем и делится с вами. Если вы в таком же состоянии - я мысленно с вами и обещаю, что это не навсегда). Просто мир не идеален и не обязан соответствовать нашим ожиданиям. А жизнь - не веселая прогулка по лугам на розовых пони - иногда бывает очень больно и грустно.

Ну а по новостям с ESMO обязательно пройдемся. Особенно по тем, что мы сможем использовать в наших условиях.

Очерки фундаментальной онкологии

13 сентября 2024 14:49

Что там на вашем ESMO 2024, часть 1: речеллендж иммунотерапии при предлеченном метастатическом раке почке
#renal #ESMO #news

Как вы знаете, недавно пембролизумаб как опция адъювантной иммунотерапии стала легитимным вариантом лечения у групп высокого риска.
А еще вы наверняка знаете, что большинство современных схем терапии 1 линии при раке почки включают в себя чек - поинт ингибиторы.

Но что делать после прогрессирования на иммунотерапии? Возможно ли повторное применение иммунотерапии после прогрессирование и чего вообще ожидать от такой опции? А если сочетать с ТКИ??

В некоторой степени, на эти вопросы отвечает исследование TiNivo 2. Тут пациентов с мПКР, у которых были 1 - 2 линии терапии (в т.ч. чек- поинт ингибиторы) , рандомизировали в группу ниволумаба либо ниволумаба + тивозаниба и...получили сравнительно скромные данные в обеих группах...

Попытка дать иммунотерапии после прогрессирования "вторую жизнь" сочетанием с ТКИ, кстати, совершенно не первая - ранее был еще CONTACT 03 (атезо+кабозантиниб против моно кабозантиниба), в котором чуда также не случилось.

Пока что ТКИ в моно -режиме кажется самым адекватным вариантом терапии поздних линий лечения при раке почки.

Очерки фундаментальной онкологии

12 сентября 2024 21:41

#case #offtop #education

Список может показаться кому - то банальным (так и есть, но мне пох#ен), то я постарался выделить исключительно те моменты, пренебрежение которыми приводило к тупым ошибкам (это когда ты обращаешься к самому себе в ходе внутреннего диалога не иначе, как "кусок дебила"), конфликтным ситуациям, и опасным для пациента кейсам.

Из того, что предстает перед глазами - кейс, который случился еще в ординатуре.

Ситуевина: поступает товарищ на первый цикл терапии. Вроде было что - то урологическое. Или ЖКТ. Но что - то нелеченное, жутко распространенное и приведшее к отвалу почки (как было ясно чуть позже, чем на момент госпитализации). Принимаю, заполняю все документы, отдаю лист, заполняю выписку. И тут черт меня дернул пересмотреть анализы. Вижу - креатинин зашкаливает, что то в районе 300.
Звоню урологам:

" - слушайте, тут креатинин 300, тут бы нефростому

-- кайф, три часа дня...а что с калием?

- * звуки паники* - ой, сейчас посмотрю, перезвоню

*листает документы дальше и видит калий 6.7.*

- чорт. что делать?

Мозг находит привычное для себя решение - обратиться к более толковым и умным людям, например к терапевту на отделении

"- а что там на ЭКГ??"

* паникует, т.к. не помнит, была ли вообще кардиограмма на входе. листает документы и видит, что ЭКГ...отсутствует*

Снятая по цито пленка ЭКГ демонстрирует...чудовищно красивые зубцы Т. Классические, как из учебника, свидетельствующие о гиперкалиемии.

Как получилось так, что я госпитализировал человека, прокапал его, написал выписку - и только потом залез в анализы, увидел весь этот ужас, я и по сей день не понимаю. Но, зато осталась привычка фиксировать сразу, при госпитализации, необходимые для себя показатели и обводить их ручкой. Как знать, от какой еще ерунды меня это уберегло

Очерки фундаментальной онкологии

12 сентября 2024 19:43

#offtop

В ближайшее время Очерки - что одни, что другие - встанут на паузу где - то на месяц. Целый месяц, в связи с отпуском автора (наконец - то)
Было бы здорово закидать вас множеством постов, но... идей для них совершенно нет. Да и насиловать себя, выдумывая их и рождая черт пойми что не очень хочется (я едва справляюсь со своей рутинной работой на отделении)

Зато есть другая идея. Почему бы не дать вам возможность, пока канал будет активен еще пару дней, задать вопросы на интересующие вас темы? Какие то конкретные вопросы по онкологии и не только. Вопросы по вопросам обучения в ординатуре. Запросы на разбор конкретных тем. Может быть кейсы из практики или вашей жизни? В общем, можете накидать свои вопросы в комментариях.

p.s. напоминаю, что здесь мы не занимаемся онлайн - консультациями, и если вы были у пяти врачей и никто не смог предложить вам вменяемую опцию лечения, то вряд ли я смогу вам помочь

p.s.s. чувствую себя как этот мохнатый - хочется спрятаться в коробке и не высовываться

Очерки фундаментальной онкологии

07 сентября 2024 23:49

#offtop

Хотя больше всего мне нравится кидать вам сюда завалявшиеся записи. Хотя, как бы я с них не кайфовал, переслушиваю их и ловлю себя на мысли "хорошо, что мне не приходится зарабатывать этим на жизнь - иначе я был бы чрезвычайно нищим товарищем".

Профессионально в этой жизни можно делать ограниченное количество вещей. Хотя, лет десять назад, я, в силу юношеского максимализма, упорно убеждал себя, что я обязан все знать, все уметь и во всем разбираться. Ну или хотя бы разбираться во многом. И обязательно быть одинаково успешным во всем, сразу. И желательно, как можно быстрее, "жизнь то идет!".

Это порождало определенную нервозность - распыляясь на множество дел сразу, ты рискуешь обо#раться практически везде. Не то, чтобы это трагедия, но в какой - то момент я понял, что затрачиваемые усилия на попытки "успеть все, везде и сразу" просто не стоят того стресса, который я сам себе создаю. Не говоря уже о том, что распыление себя, растрачивание своих сил и времени в разные стороны мешают сосредоточиться на том, что действительно важно.

В моем случае "действительно важно" - это научиться лечить людей. Или хотя бы лечить их так, чтобы не делать хуже и не совершать непоправимых ошибок. Меня устроит, если это будет единственным, что я буду уметь в этой жизни по - настоящему профессионально

Иногда нужно просто от#баться от самого себя и перестать требовать от себя невозможного. В идеале - не требовать и не ждать того же от других

Очерки фундаментальной онкологии

06 сентября 2024 15:05

Из чего состоит лечение рака яичников?
#ovarian #forpatients

Вместе с фондом "Не напрасно" снова поговорили о раке яичников, на этот раз - о том, из каких этапов состоит лечение рака яичников.

По ссылке вы узнаете ответы на следующие вопросы:
-От чего зависит выбор метода лечения при раке яичников
-Какие виды лечения рака яичников существуют
-В каких случаях назначается химиотерапия
-Какие побочные эффекты могут случиться во время химиотерапии
-В каких случаях нужна таргетная терапия и что нового она привнесла в лечение рака яичников
-Что нужно запомнить

https://media.nenaprasno.ru/articles/pravila/rak-yaichnikov-iz-kakikh-etapov-sostoit-lechenie-i-chto-vliyaet-na-vybor-metodov/

Очерки фундаментальной онкологии

05 сентября 2024 21:02

Что происходит с опухолью в поздних линиях лечения? Пара слов о неизбежности прогрессирования при метастатическом раке
#hallmark #lung

Я тут снова пытаюсь уяснить и систематизировать в своей голове некоторые моменты, с которыми сопряжены исходы у наших пациентов. И сегодня я решил поделиться с вами очередной порцией размышлений о том, почему так трудно побороться с метастатическим раком - особенно в поздних линиях терапии.

При изучении эффективности различных вариантов противоопухолевой терапии у предлеченных пациентов с метастатическим раком, нетрудно не заметить тенденцию, которая проявляется практически во всех нозологиях в рамках солидной онкологии: каждая следующая линия терапии, применяемая после очередного прогрессирования, сопряжена с неуклонным снижением ее эффективности - ожидаемой частоты ответа и выживаемостью.

Почему так происходит? На текущем этапе своего понимания биологии рака, я не вижу для себя иного объяснения, кроме как эволюционной изменчивости опухоли в ходе проводимого противоопухолевого лечения, которая порождает внутриопухолевую гетерогенность. Примечательно (не помню, говорили мы об этом или нет), эволюция конкретно взятой опухоли, ее субпопуляций и гетерогенность во многом поддерживается и обусловливается нашим вмешательством (химиотерапии, к примеру).

Свидетельства того, что "опухоль сейчас и три линии назад - разные опухоли", имеются достаточно давно. Например, работа от 2017 года, продемонстрировавшая (на популяции пациентов с НМРЛ), в которой проспективно оценили динамику молекулярного ландшафта опухоли у пациентов с ранним (исходно:) раком легкого и нашли несколько интересных явлений:

— в 75% случаев - отмечалось появление новых поломок, причем весьма существенных для канцерогенеза - например, поломки PIK3CA, NF2; или поломки в генах p53, MDM2, CHEK2, ATM, при которых есть определенные проблемы с репарацией повреждений в ДНК - а значит, при которых есть предпосылки к необратимой геномной изменчивости

— интересно, что прослеживался определенный порочный круг: в ходе эволюционного развития опухоли отмечалось появление новых поломок, часть из которых могли объяснить (в той или иной степени) явление хромосомной нестабильности. Изменения в количественном и качественном хромосомном наборе, наблюдаемые в ходе клеточного деления, в свою очередь, также способны инициировать поломки отдельных генов - и эта канитель может длиться бесконечно (в рамках жизни пациента и опухоли, естественно)

— изменение копийности хромосом было сопряжено с неблагоприятным - крайне бл неблагоприятным влиянием на прогноз - риск рецидива и смерти: HR 4.9; 95% [CI], 1.8 to 13.1]

— Напомню, что геномная нестабильность сопряжена и с изменениями эпигенетического характера -- а это вообще штука непредсказуемая, способная породить просто бешеное разнообразие в рамках одного опухолевого процесса

Очерки фундаментальной онкологии

20 октября 2024 14:51

Минутка непрошенных объявлений
#news

Объявление 1. Сегодня - последний шанс присоединиться к марафону "Онкология для Неонкологов", который начнется уже завтра.
https://reclin2023.getcourse.ru/oncology
Кто раздумывал - сейчас самое время решиться.

Объявление 2. Разбор вопросов к экзамену RUSSCO (первая часть?) предварительно запланирован на 31 октября, вечер (время уточню).

Список пробных вопросов к экзамену, который мне удалось найти в этом году, весьма скудный. По этой причине, вместе с пробными вопросами я планирую пробежаться по ключевым моментам ведения ряда локализаций, которые могут стать поводом для вопросов на экзамене.

Повторим и пройдемся по самым важным нюансам ведения, с отсылкой на ключевые исследования, без лишней воды и лирических отступлений. Минимум слайдов, максимум сути - смоделируем условия, словно мы в ординаторской и через 10 минут нам нужно идти к пациенту и рассказывать, чем его лечить.
Сильнее всего у меня затуп в онкоурологии - поэтому, с нее и начнем.

До встречи!

Очерки фундаментальной онкологии

17 октября 2024 14:50

Онкология для неонкологов
#news #education

В жизни и в работе случаются самые разные обстоятельства, которые могут разочаровывать и расстраивать. Однако, есть вещи, которые в моем случае неизменны на протяжении всего времени, как я работаю с онкологическими пациентами - что сейчас, что в начале ординатуры я нахожу свою специальность невероятно интересной. Прям бомбически интересной, многогранной и по своему оптимистичной, что я пытаюсь вам проиллюстрировать уже не первый год.

В какой то момент мне захотелось убедить в этом не только коллег - онкологов, но и людей, не погруженных в нашу специальность. И ровно в этот момент, мне прилетело предложение от ребят из ReClin о коллаборации в виде марафона по онкологии...для неонкологов.

На первый взгляд, идея образовательных марафонов по онкологии для врачей неонкологической специальности может показаться сомнительной. Мол, "нам то это зачем, мы людей с онкологией не лечим, а обычно маршрутизируем". Но тут я бы поспорил.

Достаточно часто первым свидетелем манифестации онкологического заболевания у наших пациентов становятся совсем не онкологи. Это могут быть врачи поликлиники, либо многопрофильных неонкологических отделений, к которым пациенты обращаются за помощью с теми или иными жалобами, которые пока не подозревают, с какой конкретно бедой они столкнулись...

А бывает и так, что наши пациенты попадают к коллегам - неонкологам с последствиями или осложнениями противоопухолевого лечения, в которых крайне сложно сориентироваться и принять правильное решение, если не понимаешь, что происходит с твоим пациентом и если не с кем посоветоваться из онкологов.

Если вы - не онколог, но вам интересно заглянуть в нашу специальность и узнать об особенностях наших пациентов чуть больше, а именно:
- разобраться в основных проблемах, которые с ними могут произойти при прогрессирующем течении заболевания и при противоопухолевом лечении
- узнать ключевую информацию о наиболее частых онкологических заболеваний у взрослых
- всем ли нужен скрининг и почему с ним все не так просто?
- почему мы все активнее используем лекарственную терапию даже при ранних стадиях рака?
- так ли сильно опухолевая клетка отличается от нормальной?
- чем и как можете помочь онкологическому пациенту именно вы?

... то я приглашаю вас присоединиться к нашему марафону, который начнется уже со следующей недели. В рамках марафона мы коснемся всех выше указанных вопросов, а также поможем вам разобраться в тех вопросах, которые возникают у вас при ведении онкологических пациентов.

Мы, конечно, онкологов из вас не сделаем - но поможем разобраться в очень многих моментах и проблемах, которые могут случиться в вашей работе с нашими пациентами.

Все подробности и условия участия (абсолютно не скотские, как мне кажется) см. по ссылке:

https://reclin2023.getcourse.ru/oncology

Очерки фундаментальной онкологии

07 октября 2024 20:20

#offtop

Сходка подписчиков «Очерков» в Каппадокии, фото в цвете

Очерки фундаментальной онкологии

30 сентября 2024 10:46

Выпуск 14. Чем меньше времени - тем выше его ценность: когда следует остановиться с противоопухолевым лечением или вовсе его не начинать? А когда начинать, во что бы то ни стало

Когда видишь пациента с прогрессирующим течением рака, часто хочется помочь ему, приложив максимум возможных усилий. Даже без оглядки на все риски, связанные с противоопухолевым лечением и его потенциальным негативным влиянием на качество жизни.
Однако, не всегда наши усилия в виде агрессивного противоопухолевого лечения при прогрессирующем/метастатическом раке идут на пользу пациенту и способствуют продлению жизни, не говоря уже о том, что достаточно часто само качество жизни при нашем лечении... становится только хуже.
По разным данным, до половины пациентов по всему миру, получают лекарственную терапию за месяц до своей смерти, и проблема это далеко не специфичная именно для нашей страны.

Но, по нашим собственным наблюдениям, существует и обратная проблема. Бывает так, что пациент вообще не получает лечения, которое было бы способно ему помочь. Тяжелое состояние, обусловленное течением опухолевого заболевания, многих может испугать и побудить отказаться от попыток терапии, даже при "химиочувствительных" заболеваниях. Либо же вовсе пациент теряется, проходя по бюрократическому аду и доходит до больничной койки уже в крайне тяжелом, если не терминальном состоянии. И ты смотришь на него и думаешь про себя "где же ты был хотя бы пару недель назад..."

Что мешает нам вовремя начать и вовремя остановиться? Может ли химиотерапия решить все проблемы онкологических пациентов на финальном отрезке их жизни? Какие факторы обладают наибольшей ценностью при прогнозировании ожидаемой эффективности нашего лечения у "тяжелых" пациентов? Как сообщать пациенту и родственникам прогноз заболевания и возможности дальнейшего лечения? Обо всем об этом - в нашем очередном выпуске:

VK

Яндекс

Apple

YouTube

Spotify

Очерки фундаментальной онкологии

20 сентября 2024 20:45

#offtop

Внеплановое включение

Добрые коллеги предупредили о существовании фейкового аккаунта с именем и видом, подозрительно напоминающим «Очерки»,но ими не являющийся.

На всякий случай напомню: я не пишу в личку подписчикам, не веду онлайн консультаций, ничего никому не толкаю (тем более, от имени канала) и вообще стараюсь никому первым не писать - ни от имени канала, ни со своей лички.

В ближайшее время возможны кейсы, в которых вас попытаются сбить с толку и обмануть,прикрываясь именем «Очерков»- не дайте себя облапошить, не делитесь с этими чертями никакой важной информацией и ни в коем случае не переводите никому деньги на карту.
В случае сомнений - пишите в комментариях к этому посту.

По своему опыту скажу - повестись на разводняк очень просто, особенно если вас пытаются обмануть в периоды расшатанного душевного равновесия. Независимо от вашего бэкграунда, уровня образования и интеллекта.

Берегите себя

Очерки фундаментальной онкологии

16 сентября 2024 13:52

Выпуск 13. Клинические исследования в онкологии - как использовать их результаты в лечении пациентов и не оступиться

Принятие решений в медицине - как блуждание в темном лабиринте с фонарем, который еще и работает через раз. Тотальная неопределенность. А сам путь к принятию решения в этом лабиринте часто сопровождается развилками, несколькими вариантами лечения. Сложность усугубляется тем, что мы все очень легко и виртуозно обманываем самих себя и заблуждаемся. Видим связи там, где они есть, не замечая бревна в глазу. Иногда склонны быть жертвой ловушки в виде "ошибки выжившего"...

Руководствоваться исключительно своей интуицией и опытом может быть небезопасно в лечении людей. Поэтому, мы прибегаем к применению результатов исследований - которые, хоть и не позволяют достоверно увидеть причинно - следственные связи, но снижают неопределенность и ориентируют нас в сторону наиболее эффективного решения.

Знакомство с доказательной медициной, первые попытки самостоятельного изучения исследований могут быть весьма травматичными. Какие - то непонятные термины, конечные точки, графики, форест плоты...Погружаешься дальше - и видишь, что по одному и тому же вопросу могут быть исследования с разными, если не противоположными результатами. Иногда исследования собирают в мета - анализ, что - то там смотрят и делают какие - то выводы, а они - бац - и тоже расходятся с результатами более ранниз исследований, да и читать этот мета - анализ как то сложно.

Какие цели ставят в исследованиях и что нужно знать о конечных точках? Почему они такие разные и почему иногда трактуются по - разному? Кто пишет метаанализы и действительно ли это высшая степень доказательности? И главное - как в принципе применять данные доказательной медицины к реальному человеку? Особенно когда ты - онколог на приеме и все, что тебе хочется - дописать все эти карты и забыть про рабочее место хотя бы до следующего утра?

Мы возвращаемся, влетаем с двух ног с новыми выпусками "Второго мнения" и сегодняшний выпуск посвящен клиническим исследованиям и тому, как использовать их результаты в своей работе. Понять, что значимо в этом вопросе, нам помогала Полина Шило - врач - онколог и исполнительный директор Высшей Школы Онкологии

VK

Яндекс

Spotify

Apple

YouTube

Очерки фундаментальной онкологии

15 сентября 2024 10:01

Что там доложили к сегодняшнему дню на ESMO 2024 и что я бы взял на заметку? Хайлайты и комментарии
#news #ESMO

Как отмечают коллеги, объем новостей в этот раз чрезвычайно зашкаливающий и обсуждать/осмыслять все, что мир увидел на текущем конгрессе надо будет еще долго. Я решил собрать в один - два поста хайлайты, которые показались мне наиболее реализуемыми/ прикольными:

— phase II ENCO-BRAF study: энкорафениб + бинимитиниб в первой линии BRAF V600E мутированного НМРЛ: высокая частота ответа (RR 66%), медиана ОВ при наблюдении в 18 месяцев не достигнута.

В целом - хрен ли тут удивительного.

— KEYNOTE A18: пембро + ХЛТ при местно - распространенном раке шейки матки показывает улучшение ОВ на 3 - х летнем рубеже: 82,7% против 74,8%. Особенно актуально при III–IVA стадиях - HR (OS) 0.57, 95% CI, 0.39–0.83.

Можно долго спорить, лучше ли этот подход, чем INTERLACE (я бы с кайфом сочетал бы эти подходы в одной пациентке, если позволит ОМС...), но то, что за два года мы видим два бомбических исследования в отношении рака шейки матки, меня чрезвычайно радует.
Интуитивно кажется, что целесообразно добавлять иммунотерапию в лечение РШМ как можно раньше.

— KEYNOTE 811 - квадриплет пембро+ трастузумаб + платиновый дуплет демонстрирует улучшение ОВ у пациентов с HER2+ распространенной гастроэзофагеаьной аденокарциномой: 20,0 против 16,8 мес в общей популяции, HR 0.8 95 CI - 0.67–0.94; p=0.004

Ранее опубликованные данные с скромным улучшения PFS на 2 месяца убеждают, что выигрыш в ОВ достигнут за счет гиперреспондеров - во многих нозологиях есть маленькая группка пациентов, которым суждено ответить на иммунотерапию и перевалить за медианы ОВ. Кто они и что творится в их опухоли, только ли дело в CPS - еще предстоит выяснить.
Если же часть пациентов выигрывает от эскалации в первой линии лечения, я бы всерьез ее рассматривал, даже несмотря на скромный бенефит в общей популяции - т.к. далеко не каждый пациент при раке желудка сможет получить что - то вменяемое во второй линии

— апдейт NATALEE в виде поданализа исходов у пациенток младше и старше 40 лет. В популяции пациенток младше 40 отмечается дельта в IDFS в 5,1% - на 36 - месячном промежутке наблюдения для HR+ рака молочной железы я нахожу это прям существенной разницей (я бы сказал, это прям дохрена) и всерьез бы и с большим интересом присмотрелся за тем, что будет в этой когорте пациентов дальше

"-А чем лечить метастатику, когда они срецидивируют, умник?"- не лучше ли сделать все возможное, чтобы они не стали метастатиками? Или стали бы ими как можно позже?
"- А где взять деньги на лечение этих пациенток??" - К счастью, это не моя проблема и не моя задача (я бы задачу финансирования провалил бы с треском, будь я организатором здравоохранения)

—Очередной апдейт NADINA демонстрирует неприичный бенефит от неоадъювантной иммунотерапии при лечении IIIB-IIIC меланомы кожи в сравнении с адъювантным ниволумабом: через 18 мес безсобытийная выживаемость составляет 80,8% против 53,9% в пользу неоадъювантного лечения

Очерки фундаментальной онкологии

14 сентября 2024 07:59

#education

Случилось непоправимое: у меня отрубился ВПН. Это значит, что я пока не смогу с умным лицом поспамить вам в ленту слайдами, скомунижженными из Твиттера. И значит, можно пока продолжить отвечать на ваши вопросы:

"Как постигать онкологию? Что читать, именно учебник. Нужно читать клинреки Russco?"

Что касается постижение онкологии, то об этом было несколько постов:
/channel/oncofundamental/558
/channel/oncofundamental/988
/channel/oncofundamental/561

Но вопрос слишком обширный, поэтому и постов по проблеме постижения нашей специальности может быть бесконечное количество.
Если тезисно:
— Одной супермегаметодички или учебника не существует. Лучше сразу отказаться от мысли о том, что можно постичь онко раз и навсегда, сходу, прочитав одну книгу, даже если это будет ДеВита

— для адекватного постижения первым этапом я бы посоветовал разобраться в специфики опухолевых заболеваний, в их биологии. Разобраться, чем отличается нормальная клетка от опухолевой, для начала. На эту тему можно глянуть переводы статей Медача по ключевым признакам опухолевой клетки; можно подписаться на /channel/thetumortrail; посмотреть выступления Никиты Савелова
Причем необязательно становиться гуру молекулярной онкологии и запоминать названия тысячи и одного гена. Важно запомнить ряд ключевых, базовых моментов, которые объясняют поведение опухоли и детерминируют ответ на лечение и прогноз.

— далее я бы прикинул, какие именно нозологии мне наиболее интересны - и начал бы теоретическое вхождение в специальность именно с них. В моем случае это был рак легкого (специфика собственных проблем со здоровьем + работа медбратом на профильном отделении), в вашем случае это может быть что - то еще. И уже на основе разбора конкретной нозологии разбирал, какие методы лечения вообще существуют

— параллельно с этим было бы здорово понять. как в медицине в принципе принимаются решения. И тут уже неизбежно возникает необходимость разобраться хотя бы в базовых понятиях доказательной медицины. Например, почему мы не можем руководствоваться исключительно нашим опытом и теоретическими соображениями, а должны принимать во внимания существующие исследования. Еще было бы неплохо разобраться в том, как их читать, какие бывают конечные точки, разобраться в подводных камнях - за этим вам сюда, сюда, а также попробовать себя в отборе для поступления в ВШО, если вы студент

— ну и очень настаивал бы не забивать на изучение материала, не относящегося напрямую к онкологии - эти все ваши терапии, хирургии, фармакологию...А то в ординатуре и после очень грустно, когда понимаешь, что кроме того, как расписать химиотерапию, ты больше ничего особо и не умеешь и ни в чем не разбираешься

А вообще, все эти советы, скорее всего, будут бессмысленны. У вас все равно будет свой индивидуальный путь постижения специальности. Своя мотивация, свои ошибки, своя зона интереса. Главное на этом пути - не отчаиваться и дать себе время.
Есть вещи, которые требуют терпения и времени, и как бы сильно вы не старались, вы не освоите никакую специальность за пару месяцев. Нужно запастись терпением, настроиться на долгую работу, дать себе время и не винить себя, что за неделю вы не стали вторым ДеВитой.

Очерки фундаментальной онкологии

13 сентября 2024 17:04

Что там на вашем ESMO 2024, часть 2: попытка экспансии CDK4/6 - ингибиторов в лечение...сарком??
#sarcoma #news

Интригующее название, не правда ли? Не мне вам говорить о том, как сильно саркомы нуждаются в новых опциях терапии - этому было посвящено несколько постов на канале. Если пропустили - вэлком. Если лень читать, то кратко поясню, что в отношении мягкотканных сарком у нас, по большому счету, есть пара цитостатиков и ТКИ, которые демонстрируют весьма скромную эффективность у малой части пациентов. Ситуация не меняется уже многие годы в виду ряда сложностей, с которыми сопряжено проведение РКИ в отношении пациентов с мягкотканными саркомами:

— гетерогенность (среди СМТ выделяют десятки, если не сотни гистотипов, и каждый - со своей биологией)
— редкая встречаемость —> сложности с набором пациентов
— биология, в основе которой, как правило, лежат хромосомные аберрации и множество геномных и эпигеномных нарушений. Таргетировать там что бы то ни было кажется весьма беспонтовой задачей (пока что)

Но, есть определенное исключение. Например, в липосаркоме (особенно высокодифференцированной) часто встречается амплификация ряда генов - кодирующих CDK4 и MDM2. Оба вовлечены в регуляцию клеточного цикла (один - дает "активирующий пинок" циклину D, а тот объясняет Rb1, что он не прав; другой - способствует "разрушению" р53 путем убиквитинирования последнего).

Что будет если попытаться вырубить обе молекулы? Если отталкиваться от данных MEGAMOST, то весьма приличная выживаемость без прогрессирования (приличная, по меркам лечения сарком, к сожалению).

Очерки фундаментальной онкологии

13 сентября 2024 14:48

#ESMO #news

Я привык придерживаться своих планов. В этом году мне удалось блестяще придерживаться плана не поехать на конгресс ESMO.

Но это не мешает немного поспамить вам в ленту парочкой новостей, хотя бы теми, которые я нахожу наиболее значимыми и важными

Очерки фундаментальной онкологии

12 сентября 2024 21:33

8 лайфхаков выводов для начинающего онколога - и как не стать заканчивающимся в самом начале пути
#offtop #education

"Лайфхаки для начинающих врачей - онкологов🥲 🫶" Не претендую на истину в этом вопросе, но раз спросили - поделюсь тем, чем руководствуюсь/руководствовался сам, а также выводами, которые проистекали из реальных ситуаций в начале работы:

— Полезно помечать ручкой в истории болезни ключевые для себя показатели в анализах и документах пациента перед тем, как начать его лечить - чтобы гарантированно не капнуть какой - нибудь FOLFIRINOX на нейтрофилы 0.5. Или цисплатин на СКФ 15.
Самый минимум: гемоглобин, эритроциты, тромбоциты, нейтрофилы; зубцы Р на ЭКГ (если есть асистолия на ЭКГ, то через пять минут поиска зубца Р на ЭКГ я это замечу); калий (после того раза так точно), натрий, кальций, билирубин, креатинин.

— Перепроверять себя - заглядывать в статьи - первоисточники, посвященные изучению конкретной схемы лечения - там кроется ответы на вопрос "как долго лечить пациента, какими дозами и в каком режиме" " чем наиболее часто встречались пациенты"; "зачем мы вообще в принципе применяем то или иное лечение"

К слову, спрашивать себя "зачем мы вообще это делаем", " зачем этому пациенту химия/операция/это обследование и какую пользу он вообще получит - тоже весьма полезно. Как показал опыт приема экзамена в ординатуре - не все ребята отдают себе в этом отчет на момент выпуска...

— Не госпитализировать на химиотерапию пациентов, нуждающихся в экстренной хирургической помощи, если ты не сможешь им помочь. Сомнительных пациентов лучше осматривать до того, как положить к себе

— Если тебе кажется, что пациент нуждается в паллиативной помощи/прогрессирует/страдает от лечения больше, чем от рака, тебе не кажется. Упарываться в проведение терапии до последнего вздоха, как правило, беспонтовая идея.

— Обо всех прогнозах заболевания следует говорить с пациентам в начале лечения, в той степени, в которой он готов это делать. Особенно метастатическими. Желательно - еще и с родственниками пациента. Иногда это следует повторять несколько раз.

— Онкопациент имеет право болеть чем угодно. Не следует списывать все исключительно на то "что у него же рак/у него же химия!".

— Сравнивать динамику по КТ/МРТ с надиром - и далеко не всегда надир - это предыдущее исследование.

— Смириться с тем, что ты будешь ошибаться, что не всегда твои усилия будут давать видимый результат и что не все в лечении и судьбе пациента зависит исключительно от тебя. И не брать на себя ответственность за абсолютно все проблемы своих пациентов.

Очерки фундаментальной онкологии

09 сентября 2024 19:04

Шпаргалки по ведению пациентов с онкоурологическими заболеваниями
#bladder #prostate #ESMO #testis #education

Если долго блуждать по Твитеру, можно наткнуться на что - то интересное. Например, на сборник просто невероятных схем по онкоурологии. Что особенно важно - сравнительно свежих схем по онкоурологии

https://knowuro.com/goodies/

Если вы, как и я, редко ведете онкоурологических пациентов и с трудом укладываете в голове информацию о ключевых подходах в лечении онкоурологических нозологий, подобные схемы могут стать подспорьем (правда, от необходимости вникать в гайдлайны и первоисточники вас это не избавит, увы)

p.s. если увидели ошибки - пишите в комментариях, будем разбирать материал вместе!


PDF файлы скину в комментарии

Очерки фундаментальной онкологии

07 сентября 2024 23:31

Ключевые киназы: Киназа фокальной адгезии (FAK) и основные хайлайты из современных представлений о ее роли в канцерогенезе
#hallmark

Самые старые подписчики (олды) наверняка обратили внимание, что на канале почти не появляются новые разборы сигнальных путей и "жесткой" молекулярщины. Не знаю, расстраивает ли это кого - то, кроме меня.

Сегодня я решил продолжить когда - то придуманную рубрику и поговорить о киназе с просто бомбическим названием - FAK.
Приведу основные хайлайты, которые нахожу важным донести до широкой аудитории:

—FAK - трансмембранная тирозинкиназа и проявляет свое биологическое значение в контакте с "внешним миром" - с внеклеточным матриксом. Если конкретнее - с интегринами - важной составляющей межклеточного матрикса

—связь FAK с интегринами особенно важна в эмбриогенезе в виду поддержания механизмов пролиферации - посредством кросслинков FAK с известными уже вам каскадами (см. слайды). FAK, связываясь с интегринами, как бы сигнализирует клетке, что она "приземлилась" в нужном месте и тут можно пролиферировать и расти.

В свою очередь, отсутствие активности FAC может привести к аноиксису - частному варианту запрограммированной клеточной гибели; важность активности FAC для предотвращения аноиксиса была показана на доклинических работах, где мыши, нокаутные по FAK, откисали еще на этапе гаструляции (на людях подобных экспериментов не проводили)

— в опухолевых клетках, оверэкспрессия киназы FAK также служит на благо канцерогенеза, способствуя инвазии и метастазированию (например, за счет формирования инваподии, экспрессия матриксных металлопротеиназ, урокиназы —> деградация межклеточного матрикса); выживанию и избеганию аноиксиса (по сути апоптоза); ангиогенезу (экспрессия рецепторов к VEGF2);

— отдельно стоит упомянуть про FAK - опосредованную иммунорезистентность (это тема отдельного поста в будущем) и химиорезистентность; механизм химиорезистентности при оверэкспрессии FAK пока не расшифрован, но я рискну предположить, что тут вносит свой вклад активация каскада PI3K - AKT; часть авторов предполагает активную репарацию ДНК в условиях активной FAK, однако, точные механизмы еще только предстоит выяснить

— оверэкспрессия FAK в опухолевых клетках и канцер - ассоциированных фибробластах сопряжена (коррелирует или обусловливает??) с более скромной выживаемостью, что было показано на популяции пациентов с раком поджелудочной железы, НМРЛ, а также коррелирует с агрессивными чертами рака молочной железы (TNBC - фенотип, высокий Ki 67, поломки р53 и проч), при которых мы видим не самую высокую выживаемость пациенток

— Как терапевтическая мишень, FAK рассматривается достаточно давно. Больших успехов пока нет, но исследуется активно (см. слайды)

Очерки фундаментальной онкологии

05 сентября 2024 21:26

#hallmark

Выше приведенные данные, я бы, в той или иной степени осторожности, экстраполировал на другие нозологии в рамках солидной онкологии.

А если же говорить о вопросе химиорезистентности в поздних линиях, то обрисованные выше процессы могут стать прямой причиной неэффективности цитостатической терапии -основного оружия в поздних линиях терапии при многих нозологиях. Это происходит путем реализации следующих механизмов (просто перечислим, хотя бы некоторые из них пока без существенного углубления в нюансы):

— эпителиально - мезенхимальный переход, различными путями "помогающий" опухолевым клеткам инвазироваться, метастазировать и - словно Нео из матрицы - уворачиваться от "пуль" в виде противоопухолевых препаратов

—аберрантная экспрессия ряда ферментов в опухолевых клетках, помогающая превращать противоопухолевые препараты в кусок дер#ма. Например, глутатион - трансфераза, UGT, цитохромы

— модификация терапевтической мишени (приобретенные мутации гена - мишени, меняющая структуру мишени и мешающая связыванию с ней препарата)
Сюда же можно отнести мутации генов - переносчиков, участвующих в транспорте препаратов (цисплатин, паклитаксел, иринотекан и пр) в клетку: анионные транспортеры OATP1B1, OATP1B3 и OATP1A2; CTR1 и цисплатин и т.д.

— экспрессия MRD - протеинов, "выбрасывающих" цитостатики из клетки, см. ранее

— Модификация микроокружения: поддержание гипоксии (и HIF - зависимого сигналинга); формирование грубой фибробластической стромы, препятствующей транспорту цитостатиков;

Механизмов много и все они, постепенно, реализуются в ходе течения опухолевого процесса в ходе нашего лечения.

Потому меня давно не удивляет, "-почему это мы не можем победить рак винорелбином/гемцитабином и прочими инновационными цитостатиками в третьей + линии терапии".

Меня удивляет, почему мы часто пытаемся агрессивно полечить предлеченного и ослабленного пациента в ущерб качеству его жизни, если все - от теоретических предпоссылок до (до)клинических данных говорит нам о том, что мы приносим подобными решениями катастрофически мало пользы.

Умение вовремя остановиться в своем лечении - понять, когда ты можешь повлиять на что - то своим лечением, а на что уже не можешь- отдельное искусство. Но об этом в другой раз

Очерки фундаментальной онкологии

02 сентября 2024 17:51

Вопреки эвиденсу? Эффект карбоплатины с иммунотерапией при рака пищевода
#case #esophageal

Последние пару недель оказались весьма насыщенными - по крайней мере, если судить по количеству позитивных кейсов.

Исходно - операция по поводу локального плоскоклеточного рака пищевода с прогрессированием спустя годы; причем прогрессирование весьма бурное - с образованием конгломератов в шее и средостении; дыхательная недостаточность, потребовавшая стентирования трахеи (не знал до этого случая, что такое вообще делают); на входе ECOG близкий к двум.

Пробуем 1 цикл паклитаксела с карбоплатином - клинический эффект уже ко второму циклу - такой, что потребовалось вынимать стент из трахеи к чертовой матери.

"- Не глянуть ли CPS?", думаем мы и находим бешеную экспрессию в 48%.Чем не повод для добавления пембролизумаба?Благо есть в КСГ...

Что было дальше - можно глянуть на слайде, спустя 4 цикла терапии.

Как это сработало?

Тут я хотел было сделать отсылку на KEYNOTE 590 , (убедительный бенефит от добавления пембролизумаба к химиотерапии при CPS > 10. Ну как убедительно - там месяцев пять пациенты выигрывали...) но есть нюанс: в роли химиотерапевтического компонента выступал нелюбимый мною режим PF (5 -фтор + цисплатин), который на моей памяти ни один пациент еще не перенес без каких то проблем.
А сам режим карбо - пакли, если "действовать исключительно по стрелочкам и гайдам"- вообще, вроде как, не самая предпочтительная опция для плоскоклеточного рака пищевода - по крайней мере, при знакомстве с существующими рекомендациями. Тем не менее, это сработало.

Статус опции ТС в зарубежных гайдах - как по мне, следствие существующего эвиденса в отношении схемы ТС на распространенный плоскоклеточный рак пищевода - как ни странно, он весьма скудный и не воодушевляющий:

— Карбоплатин + паклитаксел: работа от 2004 года, исследование 2 фазы: response rate 43%, медиана длительности ответа 2.8 месяцев, медиана общей выживаемости - 9 месяцев...

Может есть данные на ТС + пембролизумаб?
— работа посвежее, от 2021 года, с такой же частотой ответа в 43;% (в сравнении с 26% при применении обычного ТС). Объем выборки грустный (не более ста человек, раскиданных на три рукава).

Не знаю, как это работает, но оно сработало...Ошибка выжившего или это правда рабочая тема, просто с ограниченным эвиденсом? Два года назад я натянул бы умное и важное выражение лица и люто бы обвинял себя за этот шаг, накручивая себя "...- ну в исследовании же было не так...мы отклоняемся от протокола...что же я делаю, у меня срочно нужно забрать диплом, недаром я аккред только со второго раза сдал, .."

Сейчас же думаю "не по# ер ли на эти гайды и эвиденс" что не всегда строгое соблюдение того, что есть в гайдах и исследованиях, соотносится со здравым смыслом и нюансами каждой конкретной ситуации. Слепое следование по стрелкам, все же, не позволяет адекватно принять решение в части ситуаций (хотя гайды и рекомендации уберегают от многих ошибок).

Иногда отклонение в сторону от стрелочек в гайдах позволяет получить неплохой результат. Главное только не увлекаться всякой дичью и не считать себя умнее всех на свете, в том числе экспертов, составляющих рекомендации - и соотносить свои действия с общепринятыми подходами. А то есть любители поэкспериментировать на примете...

А за пациентку, как бы там ни было, можно только порадоваться